لیومیوسارکوما چیست؟

لیومیوسارکوما نوعی سرطان است که در ماهیچه های صاف رخ می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌دهد. ماهیچه های صاف، غیرارادی هستند و خود به خود منقبض می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند. این سارکوم بافت نرم اغلب بر اندام های شکمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ تأثیر می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌گذارد. اما می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تواند در هر جایی از بدن، از جمله رگ های خونی و پوست ایجاد شود. از آنجایی که لیومیوسارکوم غیرقابل پیش بینی است و به شیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌درمانی پاسخ نمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌دهد، معمولاً با جراحی درمان می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند.

علائم لیومیوسارکوما

لیومیوسارکوم اغلب در مراحل اولیه بیماری علائمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ ندارد و به راحتی تشخیص داده نمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. در بیشتر موارد، تومورهای مرحله اولیه بدون علامت هستند. علائم در صورت بروز، بر اساس اندازه و محل تومور و همچنین متاستاز متفاوت هستند.

لیومیوسارکوما می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تواند در هر جایی که ماهیچه های صاف هستند، از جمله عروق خونی، دستگاه گوارش و دستگاه ادراری تناسلی ایجاد شود. شایع ترین مکان تشکیل آنها شکم، خلف صفاق (فضای پشت حفره شکمی)، رگ های خونی بزرگتر (مانند ورید اجوف تحتانی)، و به خصوص رحم است. افراد مبتلا به لیومیوسارکوم ممکن است در صورت بروز برخی علائم زیر به پزشک مراجعه کنند:

• استفراغ
• حالت تهوع
• عرق شبانه
• خستگی مداوم
• کاهش وزن بی دلیل
• کسالت (احساس کلی در مورد ناخوشی)

مطالعه بیشتر: شایع ترین سرطان ها کدامند؟

سایر علائم احتمالی این سرطان نسبت به منشاء آن می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تواند تا حدودی متفاوت باشند، از جمله:

رحم:

تومورهای داخل رحم می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌توانند باعث خونریزی یا ترشح غیرطبیعی واژینال و تغییر در عملکرد روده یا مثانه شوند.

دستگاه گوارش:

تومورهای معده، روده کوچک، کولون و رکتوم می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌توانند باعث ملنا (مدفوع سیاه و قیری رنگ)، هماتمزیس (استفراغ خونی) و گرفتگی شکم شوند. تومورهای مری می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌توانند باعث دیسفاژی ( مشکل در بلع) و ادینووفاژی (بلع دردناک) شوند.

خلف صفاق:

تومورهایی که در فضای بین پوشش داخلی شکم و دیواره شکم ایجاد می‌شوند ممکن است با علائمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ مانند ملنا، ادم اندام تحتانی (تورم) و سیری زودرس (احساس پری تنها پس از چند گاز گرفتن) همراه باشند.

رگ‌های خونی بزرگ‌تر:

تومورها در رگ‌های بزرگ‌تر قلب و کلیه‌ها می‌توانند باعث کمردرد (به دلیل کاهش جریان خون به کلیه) و ادم عمومی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ (عمدتاً اندام‌های تحتانی و اطراف چشم‌ها) شوند.

کبد:

تومورها در کبد ممکن است با درد و زردی در سمت راست بالای شکم (زرد شدن پوست و یا چشم) ظاهر شوند.

لوزالمعده:

تومورهای پانکراس بیشتر از انواع دیگر باعث ایجاد درد شکمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند و همچنین ممکن است باعث ملنا و زردی شوند.

از آنجایی که علائم اولیه لیومیوسارکوما اغلب شبیه به علائم سایر بیماری ها هستند و بیشتر در هنگام پیشرفت بیماری بروز پیدا می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کنند، امکان تشخیص متاستاز در اولین مراجعه به پزشک خیلی کم است. شایع ترین محل های متاستاز ریه ها، مغز، پوست و استخوان ها هستند.

مروری بر مطالعات در سال 2014 در مجله Sarcoma به این نتیجه رسید که کمتر از 81٪ از افراد مبتلا به لیومیوسارکوم متاستازهای دوردست را تجربه می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کنند، در حالی که حدود نیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ از آنها دچار بازگشت بیماری (عود سرطان) حتی با درمان تهاجمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند.

مطالعه بیشتر: ۱۵مواد غذایی ضد سرطان را بشناسید.

علل لیومیوسارکوما

مانند هر نوع سرطان، علت لیومیوسارکوما به خوبی شناخته نشده است. به طور کلی، همه سرطان‌ها نتیجه تغییرات غیرطبیعی در ساختار و فعالیت انکوژن‌ها و یا ژن‌های سرکوب‌کننده تومور هستند. به نظر می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌رسد علت اصلی این سرطان ناشی از عوامل ژنتیکی و محیطی است. تعدادی از جهش‌های ژنتیکی خاص شامل ژن‌های TP53، ATRX و MED12 در اشکال خاصی از لیومیوسارکوم دخیل هستند، اگرچه داشتن این جهش‌ها به معنای ابتلا به این بیماری نیست.

این فرضیه وجود دارد که برخی عوامل محیطی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌توانند تغییرات خود به خودی در ژن های انکوژن یا سرکوبگر تومور در افراد مستعد ژنتیکی به لیومیوسارکوم ایجاد کنند. تشعشعات با دوز بالا که برای درمان سرطان های دیگر استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود، معمولاً به عنوان یک علت در نظرگرفته می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. در حالی که برخی از علف کش های شیمیایی، آرسنیک و دیوکسین نیز دخیل هستند. البته آنها به ندرت منجر به بروز این نوع سرطان می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند.

لیومیوسارکوم نادر است و از هر 100000 نفر دو نفر را مبتلا می‌کند، اما جزو شایع‌ترین سارکوم‌هایی است که در بزرگسالان یافت می‌شود. این بیماری مردان و زنان را به طور یکسان تحت تأثیر قرار می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌دهد و در بزرگسالان بیشتر از کودکان رخ می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌دهد. لیومیوسارکوم رحمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ زنان سیاه‌پوست را دو برابر زنان سفیدپوست مبتلا می‌کند. اما علت اصلی این وضعیت هنوز مشخص نیست.

مطالعه بیشتر: بوی سرطان چیست؟

لیومیوسارکوما چگونه تشخیص داده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود؟

تشخیص لیومیوسارکوما معمولاً با آزمایش‌ها و ارزیابی‌های مختلف، از جمله بررسی علائم و سابقه پزشکی، معاینه فیزیکی، آزمایش‌های خون، مطالعات تصویربرداری و بیوپسی از خود تومور انجام می‌شود.

آزمایشات خون

از آزمایش خون برای شناسایی لیومیوسارکوم استفاده نمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود، اما برای تشخیص علائم مشخصه بیماری، که ممکن است تشخیص را آسانتر کنند استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود.

مطالعات تصویربرداری

مطالعات تصویربرداری مورد استفاده در تشخیص و ارزیابی لیومیوسارکوما، عبارتند از:

اشعه ایکس: این روش از پرتوهای یونیزه کننده برای ایجاد تصاویر دقیق استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند (معمولاً زمانی استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود که تومور در معاینه احساس شود)

توموگرافی کامپیوتری (CT): از یک سری تصویر اشعه ایکس برای ایجاد “برش های” سه بعدی از اندام های داخلی شما استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند.

تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) : MRI از امواج رادیویی قدرتمند و میدان های مغناطیسی برای ایجاد تصاویر بسیار دقیق، به ویژه از بافت های نرم استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند.

توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) : از یک ردیاب رادیواکتیو برای تعیین محل فعالیت متابولیک افزایش یافته استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند، مانند مواردی که با ایجاد تومورهای بدخیم رخ می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌دهد.

اگرچه مطالعات تصویربرداری برای تشخیص انواع تومورها مناسب هستند، به خصوص تومورهایی که به راحتی احساس نمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند، اما برای تشخیص لیومیوسارکوما از لیومیوم مناسب نیستند. مطالعات تصویربرداری همچنین می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تواند اطلاعاتی در مورد اندازه دقیق، محل و وسعت تومور قبل از برداشتن جراحی ارائه دهد.

بیوپسی

برای تشخیص قطعی باید نمونه ای از تومور گرفته شود و برای ارزیابی زیر میکروسکوپ به پاتولوژیست فرستاده شود. یکی از راه‌هایی که برای تشخیص این سرطان انجام می‌شود، آسپیراسیون با سوزن ظریف (FNA) است که در آن یک سوزن توخالی از طریق پوست وارد تومور می‌شود تا سلول‌ها را استخراج کند. ممکن است از سونوگرافی یا اسکن زنده ام آر آی برای هدایت صحیح قرار دادن سوزن استفاده شود. بیوپسی نه تنها در تشخیص لیومیوسارکوما ضروری است، بلکه نقطه شروعی برای مرحله بندی بیماری نیز فراهم می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند.

مرحله بندی لیومیوسارکوما

پس از تایید تشخیص لیومیوسارکوما، تومور برای بررسی میزان پیشرفت سرطان مرحله‌بندی می‌شود. مرحله بندی بر اساس اندازه تومور و میزان انتشار آن به سایر قسمت های بدن انجام می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود.

تومور همچنین بر اساس ظاهر سلول های تومور زیر میکروسکوپ درجه بندی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. عوامل درجه بندی شامل سرعت تقسیم سلول های تومور و اینکه چه مقدار از تومور از بافت نکروزه (مرده) تشکیل شده است.

تومورهای لیومیوسارکوما با استفاده از اعداد 1 تا 4 مرحله بندی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند. هر چه این تعداد بیشتر باشد، سرطان بیشتر پیشرفت کرده است. مرحله 4 لیومیوسارکوم نشان دهنده متاستازهای به سایر قسمت های بدن است. تومورهای لیومیوسارکوما از 1 تا 3 درجه بندی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند. درجات بالاتر نشان دهنده تومورهای تهاجمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تر و سریع تر است.

مطالعه بیشتر: آیا سرطان باعث خارش می شود؟

لیومیوسارکوما چگونه درمان می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود؟

درمان لیومیوسارکوما اغلب شامل انواع متخصصان سرطان، از جمله انکولوژیست جراحی، انکولوژیست پرتودرمانی و انکولوژیست پزشکی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. درمان اولیه با جراحی معمولی شروع می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود، اما شیمی‌درمانی و پرتودرمانی اغلب برای کمک به این امر و درمان تومورهایی که برگشته‌اند یا به سایر قسمت‌های بدن متاستاز داده‌اند، انجام می‌شوند.

عمل جراحی

از آنجایی که لیومیوسارکوم بسیار متغیر و اغلب تهاجمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌ است، برداشتن تومور با جراحی به طور کلی خط اول و درمان اصلی در نظر گرفته می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. این روشی است که در آن تومور و بافت اطراف (حاشیه) با جراحی برداشته می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود.

بسته به اندازه و محل تومور ممکن است جراحی باز (شامل برش و ابزارهای جراحی سنتی) یا لاپاراسکوپی با حداقل تهاجم (“سوراخ کلید”) انجام شود. برخی از بخش‌های جراحی حتی می‌توانند جراحی رباتیک را برای اطمینان از برداشتن دقیق‌تر انجام دهند، به‌ویژه در مناطقی که اعصاب یا رگ‌های خونی آسیب‌پذیر وجود دارد.

اگر سرطان پس از رزکسیون اولیه عود کند و دوباره برگردد، ممکن است از جراحی دیگری همراه با شیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌درمانی و پرتودرمانی استفاده شود. تومورهای متاستاتیک بزرگتر نیز گاهی برداشته می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شوند.

تابش – تشعشع

علاوه بر برداشتن جراحی، طرح درمان لیومیوسارکوم اغلب شامل پرتوهای بعد از عمل برای از بین بردن تمام سلول های سرطانی باقی مانده در اطراف محل تومور است. تابش با آسیب رساندن به مواد ژنتیکی سلول های سرطانی عمل می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند و در نتیجه از تکثیر و گسترش آنها جلوگیری می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کند. همچنین گاهی اوقات در حین عمل در حالی که زخم هنوز باز است پرتودهی می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود.

برای کاهش خطر عوارض جانبی، دوز تابش به دقت محاسبه می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. بسته به محل و اندازه تومور، روش هایی مانند پرتودرمانی با پرتو خارجی (EBRT) یا رادیوتراپی بدن استریوتاکتیک (SBRT) ممکن است برای هدایت یک پرتو دقیق تابش به محل مورد نظر استفاده شود.

در برخی موارد، ممکن است قبل از جراحی برای کاهش اندازه تومور از اشعه استفاده شود. که به عنوان پرتودرمانی نئوادجوانت نامیده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود، ممکن است شامل پرتو درمانی یا جایگزینی به نام براکی تراپی باشد که در آن “دانه های” رادیواکتیو در خود تومور کاشته می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود.

اگر تومور غیر قابل براشتن با جراحی و یا احتمال متاستاتیک یا عود بیماری وجود داشته باشد، ممکن است از اشعه برای جلوگیری از رشد تومور یا کاهش درد به عنوان بخشی از مراقبت تسکینی استفاده شود. برخی از متخصصان استفاده از پرتو درمانی پروتون را در چنین مواردی توصیه می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌کنند.

شیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌درمانی

این درمان در افراد مبتلا به لیومیوسارکوم معمولاً برای حمایت از جراحی و پرتودرمانی استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود. شیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌درمانی معمولاً زمانی استفاده می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌شود که لیومیوسارکوم پیشرفته، عود کننده یا متاستاتیک موضعی وجود داشته باشد. با این حال، پرتودرمانی و شیمی‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌درمانی فقط موفقیت محدودی در متوقف کردن بیماری دارند و در نتیجه میزان بازگشت بیماری در این شرایط زیاد است.

داروهای جدیدتری در سال‌های اخیر ساخته شده‌اند که ممکن است در بهبودی افراد مبتلا به لیومیوسارکوما امیدوار کننده باشد.

پیش آگهی لیومیوسارکوم چیست؟

پیش آگهی (نتیجه پیش بینی شده) برای افراد مبتلا به لیومیوسارکوما می‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌تواند بسته به مرحله و درجه سرطان متفاوت باشد. بدون شک که هر چه مرحله سرطان پیشرفته تر باشد، احتمال بهبودی کمتر است. یکی از عوامل پیش آگهی موثر در طول عمر بیمارات، توانایی برداشتن تومور است. یک بررسی در سال 2018 از دانشکده پزشکی هاروارد گزارش داد که زنان تحت درمان جراحی برای لیومیوسارکوم رحم (شایع ترین شکل بیماری) پیش آگهی پنج ساله 76% برای مرحله 1، 60% برای مرحله 2، 45% برای مرحله 3، و 29٪ برای مرحله 4. را دارند.